《暗黑破壞神 4》故事描述惡魔「莉莉絲」與天使「伊納瑞斯」依照期望一同打造了「聖休亞瑞」，來脫離天堂與地獄之間的永恆之戰。但在《暗黑破壞神 3：奪魂之鐮》的故事結束後過了幾十年，他們反目成仇，並與各自的支持者一同想在爭鬥中終結另一方的勢力。聖休亞瑞的大地則受到了無盡數量的惡魔荼毒，也只有意志最為堅定的英雄能夠在這黑暗時代中存活下來。

玩家在遊戲中將能從五種職業中擇一來進入這個暗黑的世界，隨著能力逐漸增強，玩家有越多機會能以自己喜歡的方式來打造出屬於自己的遊戲體驗，並實驗技能樹帶來的各種玩法與展現多樣的法術與技能。